Mediadores Químicos da Inflamação Derivados de Células

Por Débora Carvalho Meldau
Os mediadores químicos da inflamação derivados de células podem estar pré-formados em grânulos no interior das células, ou então, podem ser sintetizados localmente no sítio da inflamação quando há um estímulo.

Dentre as células capazes de produzir e liberar diferentes mediadores químicos no local da inflamação estão os macrófagos teciduais, os mastócitos, as células endoteliais, os leucócitos recrutados da corrente sanguínea em direção ao sítio da inflamação.

Este grupo de mediadores químicos influi as aminas vasoativas (histamina e serotonina) os metabólitos do ácido araquidônico (prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas), as citocinas (fator de necrose tumoral, interleucina-1 e quimiocinas), as espécies reativas do oxigênio (ERO), o óxido nítrico (NO), as enzimas lisossômicas dos leucócitos e os neuropeptídeos (substância P).

Aminas Vasoativas

São duas as aminas vasoativas: histamina e serotonina. Ambas encontram-se pré-formadas em grânulos citoplasmáticos de células.

A histamina é sintetizada por diferentes tipos celulares, especialmente pelos mastócitos adjacentes aos vasos, pelos basófilos e plaquetas circulantes. Esse mediador é liberado das células em resposta a um estímulo, como lesão física, reações imunes e na presença de outros mediadores químicos, como citocinas, anafilatoxinas e neuropeptídeos. Esta molécula leva à dilatação arteriolar, aumentando a permeabilidade do vaso e, consequentemente, facilitando a saída de leucócitos para o sítio inflamatório.

A serotonina, também chamada de 5-hidroxitriptamina, apresenta efeitos similares aos da histamina. É encontrado primariamente em grânulos plaquetários e liberada durante a agregação das plaquetas.

Metabólitos do Ácido Araquidônico (AA)

Os metabólitos do ácido araquidônico, também chamados de eicosanoides, podem mediar, praticamente, cada etapa do processo inflamatório agudo. Sua produção é intensificada nos locais da resposta inflamatória. As principais células fontes de metabólitos do AA na inflamação são os leucócitos, mastócitos, células endoteliais e plaquetas.

São formados por duas vias principais:

  1. Via da ciclooxigenase: esta via resulta na produção de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano. As duas primeiras levam à vasodilatação, inibição da agregação plaquetária e estão envolvidas na patogenia da dor e febre no processo inflamatório. O último está relacionado com o processo de coagulação, uma vez que leva à vasoconstrição e promove a agregação plaquetária.
  2. Via da lipoxigenase: resulta na produção de leucotrienos e lipoxinas. Os primeiros são produzidos por neutrófilos e alguns macrófagos, sendo quimiotático para neutrófilos, além de causar broncoespasmo, vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. As lipoxinas funcionam basicamente como inibidores da inflamação, ou seja, atuando como antagonistas endógenos dos leucotrienos, uma vez que inibem a adesão leucocitária no endotélio vascular e, consequentemente, a migração dessas células ao sítio inflamatório.

Fator de Ativação Plaquetária (FAP)

Este mediador químico é  derivado dos fosfolipídeos de membrana de neutrófilos, monócitos, basófilos, células endoteliais e plaquetas, dentre outras, atuando diretamente sobre as células-alvo. Atua estimulando as plaquetas, causam vasoconstrição e broncoconstrição.

O FAP pode promover a maior parte das reações inflamatórias, englobando o aumento de adesão dos leucócitos, a quimiotaxia, a degranulação leucocitária e os surto oxidativo, além de estimular a produção de outros mediadores químicos, especialmente, os eicosanoides.

Citocinas

Consistem em polipeptídeos sintetizados por diferentes tipos celulares, que estão envolvidas na resposta inflamatória imune inata a estímulos nocivos e nas respostas imunes adaptativas aos microrganismos.

As principais citocinas envolvidas na resposta inflamatória aguda são:

  • Fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1): sintetizados por macrófagos ativados, mastócitos, células endoteliais, dentre outras células. Necessitam de um estímulo para serem liberadas, como endotoxinas bacterianas, imunocomplexos e produtos dos linfóticos T gerados durante as respostas imunes. O principal papel destes mediadores químicos é a ativação endotelial.
  • Quimiocinas: atuam primariamente como quimioatraentes para diversos leucócitos para o local da inflamação. Esta citocina ativa os leucócitos, aumentando a afinidade das integrinas presentes na superfície dessas células e das células endoteliais.

Espécies Reativas do Oxigênio (ERO)

São enzimas sintetizadas através da via NADPH-oxidase, sendo liberadas dos macrófagos ativados e neutrófilos na presença de estímulos como bactérias, imunocomplexos, citocinas e diversos estímulos inflamatórios.

Quando produzidos no interior dos lisossomos dos neutrófilos e macrófagos, atuam destruindo microrganismos fagocitados e células necróticas. Quando liberados das células em baixos níveis podem aumentar a expressão das moléculas de adesão e citocinas, amplificando, deste modo, a cascata de mediadores químicos. Quando em concentrações maiores, esses mediadores podem levar à lesão endotelial e de outros tipos de células.

Óxido Nítrico (NO)

O NO consiste em um gás radical livre, solúvel, de curta duração, sintetizado por diferentes tipos de células. Os macrófagos usam o NO como um metabólito citotóxico, visando destruir microrganismos e células neoplásicas. Quando sintetizados pelas células endoteliais, levam ao relaxamento do músculo liso dos vasos e consequente vasodilatação.

Dentre suas funções na inflamação estão:

  • Relaxamento do músculo liso vascular;
  • Antagonismo a todos os estágios da ativação plaquetária,
  • Diminuição do recrutamento de leucócitos para os sítios inflamatórios;
  • Agente microbicida em macrófagos ativados.

Enzimas Lisossômicas dos Leucócitos

Os neutrófilos e os monócitos possuem grânulos nos quais estão contidas muitas moléculas que participam do processo inflamatório agudo. Costumam ser liberados após a morte dessas células, bem como por extravasamento durante a formação do fagossomo, ou durante as tentativas frustradas de fagocitar superfícies grandes.

As enzimas lisossômicas mais importantes são:

  • Proteases ácidas: possuem pH ótimo e normalmente são ativas somente no interior dos fagolisossomos.
  • Proteases neutras: costumam ser ativas na matriz extracelular e levam à lesão destrutiva e deformante por degradarem elastina, colágeno e membrana basal.

Neuropeptídeos

Consistem em diminutas proteínas, capazes de iniciar as respostas inflamatórias. Um exemplo é a substância P, responsável por transmitir os sinais dolorosos, regular o tônus do vaso sanguíneo e modular a permeabilidade vascular. As fibras nervosas que liberam neuropeptídeos são abundantes no pulmão e trato gastrointestinal.

Fontes:

Robbins - Patologia Básica. Kumar, Abbas, Fausto e Mitchell. 8a Ed.