Oncogenes

Por Débora Carvalho Meldau
Os oncogenes são definidos como genes ligados ao surgimento de tumores, tanto malignos quanto benignos. São oriundos de genes celulares normais, conhecidos como proto-oncogenes, responsáveis pela regulação do crescimento e diferenciação celular. Os proto-oncogenes apresentam como função codificar elementos envolvidos em diferentes vias e abrangem moléculas, como os fatores de crescimento e seus receptores, reguladores do ciclo celular, proteínas de ligação ao DNA, fatores de transcrição, proteínas quinases, entre outras.

Os oncogenes foram descritos pela primeira vez, como proteínas tumorais de RNA vírus. Posteriormente, observou-se que as células normais possuem produtos genéticos equivalentes.

Existe uma gama de vias nas quais os oncogenes podem ser ativados de forma anormal para fomentar o crescimento tumoral. A faixa genômica na qual os genes estão contidos pode ser amplificada, levando ao aumento drástico da quantidade de cópias. Um exemplo, é que o oncogene N-MYC pode ser amplificado em até 100 vezes nos neuroblastomas humanos. Os oncogenes podem sofrer mutações que resultam na ativação constitutiva do gene. Nessas situações, o gene está sempre “ligado”, passando a ser não-responsivo aos sinais inibitórios. Esse panorama comumente aplica-se aos receptores de superfície celular, como o receptor do fator de crescimento epidérmico nos carcinomas.

Muitos receptores de tirosina quinase apresentam mutações de ativação que levam à atividade constitutiva, mesmo quando seus ligantes encontram-se ausentes. As células tumorais também podem sintetizar enorme quantidade de moléculas estimulatórias juntamente com os seus receptivos receptores, dando origem a uma alça autócrina de promoção do crescimento de estimulação do crescimento. Esse conjunto de mecanismos serve para direcionar a proliferação e tornar as células não responsivas aos sinais inibitórios normais.

O protótipo responsável pela transdução de sinal de oncogenes é  a família RAS das proteínas de ligação trifosfato de guanidina (proteína G). Dentro desta família, estão inclusos muitos membros, como, por exemplo, HTAS, KRAS e NRAS. Nas células sem defeito algum, a RAS transmite sinais estimulatórios de crescimento exteriormente à célula ao núcleo, ativando, por fim, a transcrição de genes para a progressão do ciclo celular. A RAS alterna entre o estado ativo e inativo em sua localização normal na região citoplasmática da membrana celular. A RAS inativa associa-se ao difosfato de guanidina (GDP). Ao receber um sinal estimulatório de um fator de crescimento, a RAS transforma o GDP em trifosfato de guanidina (GTP). A RAS ligada ao GDP é a forma ativa, que dispara a via da proteína quinase mitogênica ativada RAS-RAF (MAPK) e leva à transcrição de genes responsáveis pela divisão celular. Habitualmente, a ativação de RAS é de curta duração, pois ela possui uma GTPase intrínseca responsável por hidrolizar a GTP em GDP e a transmuta à sua forma inativa.

Fontes:
http://pt.wikipedia.org/wiki/Oncogene
http://www.infopedia.pt/$oncogenes
http://revistas.unipar.br/saude/article/viewFile/1155/1017
Bases da Patologia em Veterinária – M. Donald McGavin e James F. Zachary. Editora Elsevier, ed. 4°, 2009.