Catástrofe mitótica

Mestrado em Ciências Veterinárias (UFU, 2013)
Graduação em Ciências Biológicas (UEG, 2010)

A catástrofe mitótica é considerada um tipo de morte celular que ocorre na mitose. Ela é provocada por eventos que levam a mitose aberrante, os quais geralmente produzem células poliploides ou com mais de um núcleo (polinucleadas). Ela ocorre durante ou após a divisão celular defeituosa.

Esse mecanismo pode estar associado a outros eventos de morte celular: a apoptose e a necrose. Assim, pode-se considerar que a catástrofe mitótica é um processo oncossupressor e não constitui um caminho puramente executor da morte celular. Ela está relacionada as seguintes características:

  • É iniciada por perturbações na mitose, seja nos cromossomos ou na cadeia enzimática que garante sua separação completa e fidedigna.
  • É iniciada na fase M do ciclo celular, ou seja, na mitose.
  • É concomitante a algum nível de parada da mitose.
  • Desencadeia a morte ou a senescência celular.

Ao final de cada etapa do ciclo celular, é feito um ponto de checagem (check point), que verifica se há algum dano genético que comprometa a possível linhagem celular derivada da célula checada. Essa checagem é feita geralmente por proteínas da família P53.

Quando a célula é encaminhada para a morte após a checagem por essas proteínas, não é considerada catástrofe mitótica, pois ela é independente da P53. Assim como, também não considera-se catástrofe quando a célula não morre ou entra em senescência após um erro mitótico, ocasionando células com aneuploidias que seguem seu curso.

Por isso, também, a catástrofe mitótica pode ser uma resposta tardia de alguns tumores que possuem a P53 mutada e por isso não são sensíveis a apoptose convencional. Assim, drogas que promovam esse mecanismo são utilizadas no tratamento de alguns cânceres.

A definição oficial de catástrofe mitótica foi proposta em 2012 por Galuzzi e seus colaboradores, embora esse processo já tenha sido relatado antes desse trabalho, que recomendou uma nova nomenclatura para vários tipos de morte celulares.

Causas da catástrofe mitótica

A catástrofe mitótica é o principal tipo de morte provocado por radiação ionizante, pois ela causa danos ao DNA após a replicação, comprometendo o início correto da mitose.

Além disso, drogas quimioterápicas usadas em determinados tipos de tumores, como a cisplatina e a doxorrubicina, provocam a catástrofe mitótica.

Mecanismos de morte celular na catástrofe mitótica

Na ausência de agentes que perturbem o núcleo celular e o aparelho mitótico, o ciclo celular ocorre passando por várias fases, são elas: Intérfase, subdividida em fases G1, S e G2; e Mitose, subdividida em prófase, metáfase, anáfase e telófase. Ao final, espera-se a produção de células filhas diploides.

No entanto, caso ocorra alterações cromossômicas ou na maquinaria mitótica, durante a mitose, sem que haja ação da P53, as células ficam paralisadas nessa fase por ativação da catástrofe mitótica. Assim, elas poderão tomar alguns destinos, são eles:

  • Morrer sem que termine a mitose.
  • Progredir para a fase G1 do próximo ciclo e morrer em sequência, processo chamado de derrapagem mitótica.
  • Finalizar a mitose e entrar em senescência.

As células em catástrofe mitótica são identificadas morfologicamente por alterações nucleares que ocasionam aumento celular, multinucleação e/ou micronucleação. As células multinucleadas decorrem de cromossomos não condensados em aglomeração. Já as micronucleadas provém de cromossomos fragmentados ou atrasados na anáfase que ficaram fora dos núcleos principais após a telófase.

Importância da catástrofe mitótica

A catástrofe mitótica impede que células com danos no DNA continuem seu ciclo e produzam células aneuploides ou tetraploides. Mais de 90% dos tumores sólidos e mais de 50% dos tumores hematopoiéticos tiveram alterações no número de cromossomos relatadas. Assim, verifica-se que esse processo é muito importante na prevenção de tumores.

A alteração no número de cromossomos em uma célula durante a mitose pode ocorrer por vários mecanismos, como falhas nos pontos de checagem, falha na citocinese, ou na produção do fuso mitótico e replicação excessiva.

Referências:

GABRIEL, G. H.; NEPOMUCENO, L. L.; FERREIRA, C. M.; PIMENTA, V. S. C.; ARAÚJO, E. G. Definições e mecanismos moleculares em morte celular. Enciclopédia Biosfera, v.14 n.26, p.214-234, 2017.

GALLUZZI, L., VITALE, I., ABRAMS, J. M., ALNEMRI, E. S., BAEHRECKE, E. H., BLAGOSKLONNY, M. V. et al. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012. Cell death and differentiation, v. 19, n. 1, p. 107, 2012.

MC GEE, Margaret M. Targeting the mitotic catastrophe signaling pathway in cancer. Mediators of inflammation, v. 2015, 2015.

PORTUGAL, Jose; MANSILLA, Sylvia; BATALLER, Marc. Mechanisms of drug-induced mitotic catastrophe in cancer cells. Current pharmaceutical design, v. 16, n. 1, p. 69-78, 2010.

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